美國FDA核准武田ALUNBRIG® (brigatinib)用作一種罕見嚴重類型肺癌患者的一線治療選擇

− 3期ALTA-1L試驗長期結果證明，ALUNBRIG在ALK+轉移性NSCLC患者（包括腦轉移者）一線治療中優於Crizotinib

麻塞諸塞州劍橋和日本大阪--(美國商業資訊)--武田藥品工業株式會社(Takeda Pharmaceutical Company Limited) (TSE:4502/NYSE:TAK)今天宣布，美國食品藥品管理局(FDA)核准ALUNBRIG (brigatinib)用於經一項FDA核准的檢測檢出的間變性淋巴瘤激酶陽性(ALK+)轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)成人患者。該核准擴大了ALUNBRIG的現有適應症，納入了一線治療用途。ALUNBRIG是下一代強效選擇性酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，旨在以ALK分子變異進行標靶治療。

武田全球腫瘤業務部總裁Teresa Bitetti表示：「我們對ALUNBRIG在新診斷ALK+ NSCLC患者、特別是腦轉移患者中的陽性結果感到極為自豪。透過穩健的臨床開發專案和對NSCLC治療全景的持久調查，武田承諾為需要新治療選擇的這一毀滅性類型肺癌的患者找到解決方案。我們相信，此次ALUNBRIG核准是邁向正確方向的重要一步，是武田較廣泛的肺癌產品陣容的重大進步。」

該核准的依據是3期ALTA-1L試驗結果，該試驗比較ALUNBRIG與crizotinib在先前未接受過ALK抑制劑治療的ALK+局部晚期或轉移性NSCLC成人患者中的安全性和有效性。

科羅拉多大學癌症中心Joyce Zeff肺癌研究主任Ross Camidge, MD, PhD表示：「ALTA 1L試驗結果將brigatinib添加到已被證明優於crizotinib的ALK+肺癌患者一線治療選擇的極短清單中。brigatinib的有效性優於crizotinib，尤其是對基線時有腦轉移的患者，且服藥負擔低，每天一片，這是我們可望控制疾病多年的重要因素。上述資料已表明，brigatinib可望用於一線治療，我相信FDA的核准將為醫生及其患者開啟各種可能性的新窗口。」

經過兩年多的隨訪，ALTA 1L試驗結果顯示，ALUNBRIG優於crizotinib，觀察到顯著的抗腫瘤活性，尤其是在基線時有腦轉移的患者中。

• 持盲獨立評審委員會(BIRC)評定的無惡化存活(PFS)顯示，ALUNBRIG中位數為24個月，crizotinib為11個月，ALUNBRIG的疾病惡化或死亡風險比crizotinib低2倍（PFS危險比= 0.49）。
• BIRC評定的確診總體緩解率(ORR)，ALUNBRIG為74% (95% CI: 66–81)，crizotinib為62% (95% CI: 53–70)。
• 基線時有可測量腦轉移灶的患者中，ALUNBRIG治療組確診顱內ORR為78% (95% CI: 52–94)，crizotinib治療組為26% (95% CI: 10–48)。

LUNGevity基金會會長兼執行長Andrea Stern Ferris表示：「與許多類型肺癌一樣，ALK+ NSCLC是一種侵犯性的疑難癌症，新診斷患者（包括腦轉移患者）的治療面臨各種挑戰。ALK+ NSCLC群體中新診斷患者擁有這一選擇，是令人振奮的消息，充實了十年來我們在肺癌治療中見證的顯著進步。」

關於ALTA 1L試驗

成人應用ALUNBRIG的3期ALTA-1L（ALK in Lung Cancer Trial of BrigAtinib in 1^st Line，BrigAtinib一線治療肺癌試驗中的ALK）試驗是一項正在進行的全球多中心、開放、隨機對照試驗，入組275例既往未用過ALK抑制劑的ALK+局部晚期或轉移性NSCLC患者（ALUNBRIG，n=137例，crizotinib，n=138例）。患者口服ALUNBRIG 180毫克每日一次（7天導入期90毫克每日一次）或口服crizotinib 250毫克每日2次。

ALUNBRIG組的中位年齡是58歲，crizotinib組是60歲。基線時腦轉移的患者，ALUNBRIG組為29%，crizotinib組為30%。因晚期或轉移疾病既往接受過化療的患者，ALUNBRIG組為26%，crizotinib組為27%。

主要有效性成效指標是持盲獨立評審委員會(BIRC)評定的無惡化存活率(PFS)。其他有效性成效指標包括確診總體緩解率(ORR)（依RECIST v1.1）和顱內ORR。

有關ALUNBRIG的警示和注意事項有：間質性肺病(ILD)/肺間質炎、高血壓、心搏過緩、視覺障礙、肌酸磷酸激酶(CPK)升高、胰腺酶升高、高血糖和胚胎胎兒毒性。

ALTA 1L試驗中，33%接受ALUNBRIG的患者出現嚴重不良反應。除疾病惡化之外的最常見嚴重不良反應為肺炎(4.4%)、ILD/肺間質炎(3.7%)、發燒(2.9%)、呼吸困難(2.2%)、肺栓塞(2.2%)和無力(2.2%)。2.9%的患者發生除疾病惡化之外致命性不良反應，包括肺炎(1.5%)、腦血管意外(0.7%)和多重器官功能衰竭(0.7%)。

ALTA 1L試驗中ALUNBRIG組最常見(≥10%)不良反應為腹瀉(53%)、皮疹(40%)、咳嗽(35%)、高血壓(32%)、疲乏(32%)、噁心(30%)、肌痛(28%)、呼吸困難(25%)、腹痛(24%)和頭痛(22%)。

關於ALUNBRIG^® (brigatinib)

ALUNBRIG是下一代強效選擇性酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，旨在以間變性淋巴瘤激酶(ALK)分子變異進行標靶治療。

ALUNBRIG目前已在40多個國家獲准，用於治療已用過crizotinib、但NSCLC已惡化或患者無法耐受crizotinib的ALK+轉移性NSCLC患者，包括美國、加拿大和歐盟(EU)。ALUNBRIG同時在EU獲准作為單藥治療用於既往未曾用過ALK抑制劑治療的ALK+晚期NSCLC患者的治療。

ALUNBRIG已獲得FDA突破性藥物認證，用於治療crizotinib抗藥性的ALK+ NSCLC患者，該藥還獲得FDA孤兒藥認證，用於治療ALK+ NSCLC、ROS1+和EGFR+ NSCLC。

關於ALK+ NSCLC

非小細胞肺癌(NSCLC)是最常見的肺癌類型，據世界衛生組織資料，其占全球每年約180萬例新診斷肺癌病例的約85% ^1,2。基因研究顯示，在一部分NSCLC患者中，間變性淋巴瘤激酶(ALK)的染色體重組是關鍵的驅動因素³。約3~5%的轉移性NSCLC患者有ALK基因重組^4,5,6。

武田承諾在NSCLC領域不斷研發，以改善患者的生活，全球每年約有4萬例患者被診斷為這一嚴重而罕見類型的肺癌⁷。

ALUNBRIG重要安全性資訊

警示與注意事項

間質性肺病(ILD)/肺間質炎：ALUNBRIG可引起與間質性肺病(ILD)/肺間質炎吻合的重度、威脅生命及致命性的肺不良反應。ALTA 1L試驗的ALUNBRIG組（180毫克每日一次）中，5.1%接受ALUNBRIG的患者發生ILD/肺間質炎。2.9%的患者在啟用ALUNBRIG後的8天內發生ILD/肺間質炎，2.2%的患者出現3或4度反應。ALTA (ALTA)試驗中，ILD/肺間質炎的發生率，90毫克組（9毫克每日一次）為3.7%，90→180毫克組（180毫克每日一次，7天導入期為90毫克每日一次）為9.1%。6.4%的患者早期（啟用ALUNBRIG後的9天內；中位發病在2天內）出現與ILD/肺間質炎吻合的不良反應，2.7%出現3至4度反應。應監測呼吸系統症狀（例如呼吸困難、咳嗽等）的新發或惡化，尤其是在啟用ALUNBRIG的最初1周期間。患者一旦有呼吸系統症狀的新發或惡化，應暫停ALUNBRIG，並立即評估ILD/肺間質炎或呼吸系統症狀的其他病因（例如肺栓塞、腫瘤惡化和感染性肺炎）。對於1或2度ILD/肺間質炎，在恢復至基線後，可減量重啟ALUNBRIG或永久停用ALUNBRIG。對於3或4度ILD/肺間質炎，或是1或2度ILD/肺間質炎復發，應永久停用ALUNBRIG。

高血壓：ALTA 1L試驗的ALUNBRIG組（180毫克每日一次）中，32%接受ALUNBRIG的患者報告高血壓；13%的患者出現Grade 3高血壓。ALTA試驗中，高血壓的報告率，ALUNBRIG 90毫克組為11%，90→180毫克組為21%。總體而言，5.9%的患者出現Grade 3高血壓。在ALUNBRIG治療前應控制血壓。ALUNBRIG治療2周後應監測血壓，之後至少每月一次。對於Grade 3高血壓，即便服用最佳降壓治療藥物，也應暫停ALUNBRIG。高血壓緩解後，或改善至Grade 1，可按原有劑量重啟ALUNBRIG。對於Grade 4高血壓或Grade 3高血壓復發，可考慮永久停用ALUNBRIG治療。ALUNBRIG與引起心搏過緩的降壓藥合併使用應慎重。

心搏過緩：ALTA 1L試驗的ALUNBRIG組（180毫克每日一次）中，ALTA 1L試驗的ALUNBRIG組（180毫克每日一次）中，8.1%接受ALUNBRIG的患者發生心率低於每分鐘50跳(bpm)。1例(0.7%)患者出現3度心搏過緩。ALTA試驗中，心率低於每分鐘50跳(bpm)者，90毫克組為5.7%，90→180毫克組為7.6%。90毫克組有1例(0.9%)患者出現2度心搏過緩。ALUNBRIG治療期間應監測心率和血壓。若無法避免合併已知能引起心搏過緩的藥物，則應加大監測頻率。對於症狀性心搏過緩，應暫停ALUNBRIG，並核查是否有合併已知能引起心搏過緩的藥物。若發現有合併已知能引起心搏過緩的藥物，且已停用或調整劑量，可在心搏過緩緩解後，依原先劑量重啟ALUNBRIG；否則，應在症狀性心搏過緩緩解後，減低ALUNBRIG劑量。對於威脅生命的心搏過緩，若未發現有致病的合併用藥，應停用ALUNBRIG。

視覺障礙：ALTA 1L試驗的ALUNBRIG組（180毫克每日一次）中，7.4%接受ALUNBRIG的患者報告引起視覺障礙的1或2度不良反應（包括視物模糊、畏光、閃光感和視敏度減低）。ALTA試驗中，引起視覺障礙的不良反應（包括視物模糊、複視和視敏度減低）報告率，ALUNBRIG 90毫克治療組為7.3%，90→180毫克組為10%。3度黃斑部水腫和白內障在90→180毫克組各出現1例。應告知患者報告任何視覺症狀。若患者有2度或以上視覺症狀新發或惡化，應暫停ALUNBRIG，並進行眼科評估。若2或3度視覺障礙恢復至1度或基線嚴重程度，可減量重啟ALUNBRIG。對於4度視覺障礙，應永久停用ALUNBRIG。

肌酸磷酸激酶(CPK)升高：ALTA 1L試驗的ALUNBRIG組（180毫克每日一次）中，81%接受ALUNBRIG的患者出現肌酸磷酸激酶(CPK)升高。3或4度CPK升高發生率為24%。15%的患者因CPK升高而減量。ALTA試驗中，CPK升高者，ALUNBRIG 90毫克治療組為27%，90→180毫克組為48%。3-4度CPK升高發生率，90毫克組為2.8%，90→180毫克組為12%。因CPK升高而減量者，90毫克組為1.8%，90→180毫克組為4.5%。應告知患者報告任何無法解釋的肌肉疼痛、壓痛或無力。ALUNBRIG治療期間應監測CPK水準。對於伴有2度或以上肌痛或無力的3或4度CPK升高，應暫停ALUNBRIG。待緩解或恢復至1度CPK升高或基線，可依原先劑量或減量重啟ALUNBRIG。

胰腺酶升高：ALTA 1L試驗的ALUNBRIG組（180毫克每日一次）中，52%的患者發生澱粉酶升高，6.8%的患者發生3或4度澱粉酶升高。59%的患者發生脂肪酶升高，17%的患者發生3或4度脂肪酶升高。ALTA試驗中，澱粉酶升高者，90毫克組為27%，90→180毫克組為 39%。脂肪酶升高者，90毫克組為21%，90→180毫克組為45%。3或4度澱粉酶升高者，90毫克組為3.7%，90→180毫克組為2.7%。3或4度脂肪酶升高者，90毫克組為4.6%，90→180毫克組為5.5%。ALUNBRIG治療期間應監測脂肪酶和澱粉酶。對於3或4度胰腺酶升高，應暫停ALUNBRIG。待緩解或恢復至1度或基線，可依原先劑量或減量重啟ALUNBRIG。

高血糖：ALTA 1L試驗的ALUNBRIG組（180毫克每日一次）中，56%接受ALUNBRIG的患者出現高血糖新發或惡化。7.5%的患者發生3度高血糖（根據空腹血糖水準的實驗室評估）。ALTA試驗中，43%接受ALUNBRIG的患者出現高血糖新發或惡化。3.7%的患者發生3度高血糖（根據空腹血糖水準的實驗室評估）。20例基線時有糖尿病或葡萄糖耐受不良的患者中，有2例(10%)在接受ALUNBRIG期間需要啟用胰島素。啟用ALUNBRIG之前應評估空腹血糖，之後應定期監測。必要時啟用或調整降糖藥。若最佳藥物處治無法充分控制血糖，應暫停ALUNBRIG直至血糖獲得充分控制，也可考慮ALUNBRIG減量或永久停藥。

胚胎胎兒毒性：按其作用機制和動物研究結果，孕婦服用ALUNBRIG可引起胎兒損害。缺乏ALUNBRIG在孕婦中用藥的臨床資料。應告知孕婦該藥對胎兒的潛在風險。應告知育齡女性在ALUNBRIG治療期間及末次給藥後至少4個月內採取有效的非荷爾蒙避孕。應告知有育齡女性伴侶的男性在治療期間及末次給藥後至少3個月內採取有效的避孕。

不良反應

ALTA 1L中，ALUNBRIG組嚴重不良反應發生率為33%。除疾病惡化之外最常見嚴重不良反應為肺炎(4.4%)、ILD/肺間質炎(3.7%)、發燒(2.9%)、呼吸困難(2.2%)、肺栓塞(2.2%)和無力(2.2%)。2.9%的患者發生除疾病惡化之外致命性不良反應，包括肺炎(1.5%)、腦血管意外(0.7%)和多重器官功能衰竭(0.7%)。

ALTA中，嚴重不良反應發生率，90毫克組為38%，90→180毫克組為40%。最常見嚴重不良反應為肺炎（總體發生率為5.5%，90毫克組發生率為3.7%，90→180毫克組為7.3%）和ILD/肺間質炎（總體發生率為4.6%，90毫克組發生率為1.8%，90→180毫克組為7.3%）。3.7%的患者發生致命性不良反應，包括肺炎（2例）、猝死、呼吸困難、呼吸衰竭、肺栓塞、細菌性腦膜炎和尿路敗血症（各1例）。

ALUNBRIG組最常見(≥25%)不良反應為疲乏(39%)、噁心(39%)、皮疹(38%)、咳嗽(37%)、肌痛(34%)、頭痛(31%)、高血壓(31%)、嘔吐(27%)和呼吸困難(26%)。

藥物交互作用

CYP3A抑制劑：應避免ALUNBRIG與強效或中效CYP3A抑制劑合用。葡萄柚或葡萄柚汁也可升高brigatinib的血漿濃度，應避免食用。若無法避免與強效或中效CYP3A抑制劑合用，ALUNBRIG應減量。

CYP3A誘導劑：應避免ALUNBRIG與強效或中效CYP3A誘導劑合用。如果無法避免與中效CYP3A誘導劑合用，ALUNBRIG應加量。

CYP3A受質：ALUNBRIG與敏感型CYP3A受質（包括荷爾蒙類避孕藥）合併用藥可引起敏感型CYP3A受質的濃度降低和失效。

特殊人群用藥

孕婦：ALUNBRIG可引起胎兒損害。應告知育齡女性該藥對胎兒的潛在風險。

哺乳期：沒有有關brigatinib對母乳分泌或對母乳餵養嬰兒或母乳產量影響方面的資料。由於對母乳餵養嬰兒存在潛在不良反應，建議哺乳女性在ALUNBRIG治療期間不得授乳。

育齡男女：

妊娠試驗：育齡女性啟用ALUNBRIG之前應驗證妊娠狀態。

避孕：應告知育齡女性在ALUNBRIG治療期間及末次給藥後至少4個月內採取有效的非荷爾蒙避孕。應告知有育齡女性伴侶的男性在ALUNBRIG治療期間及末次給藥後至少3個月內採取有效的避孕。

不孕：ALUNBRIG可引起男性生育力減退。

兒童用藥：ALUNBRIG在兒童患者中的安全性和療效尚未確立。

老年用藥：ALTA 1L的ALUNBRIG組和ALTA入組的359例患者中，26.7%在65歲及以上，7.5%在75歲及以上。65歲以上患者與較年輕患者之間，安全性或有效性未見有臨床意義的差異。

肝或腎功能損害：輕度或中度肝損或輕度或中度腎臟損害患者不建議調整劑量。重度肝損或重度腎臟損害患者使用ALUNBRIG時應減量。

如需查看ALUNBRIG的美國版完整處方資訊，請造訪www.ALUNBRIG.com

武田對腫瘤學的承諾

我們的核心研發使命是通過我們對科學、突破性創新和改善患者生活的熱情的承諾，向全世界癌症患者交付新型藥品。無論是憑藉我們的血液治療藥物、我們強大的產品管線，還是實體瘤藥品，我們的宗旨是保持創新和競爭力，以便向患者提供他們需要的治療。欲瞭解更多資訊，請造訪www.takedaoncology.com。

關於武田藥品工業株式會社

武田藥品工業株式會社(TSE:4502/NYSE:TAK) 是一家總部位於日本的以價值觀為基礎的研發導向型跨國生物製藥翹楚，致力於將科學轉化為高度創新的藥品，從而為患者提供更佳的健康和更光明的未來。武田的研究努力專注於四大治療領域：腫瘤學、罕見疾病、神經科學和胃腸病學(GI)。我們同時在血漿衍生治療藥物和疫苗領域進行針對性研發投入。我們正在專注於開發有助於改善患者生活的高度創新的藥品，努力推動新治療選擇的尖端，並發揮我們的升級版協作研發引擎和能力的優勢，以研製強大的、多樣化模式的後續產品線。我們的員工致力於改善患者的生活品質，在約80個國家與我們的合作夥伴在醫療保健領域攜手合作。

如需瞭解進一步資訊，請造訪https://www.takeda.com。

USO-BRG-0125 05/20

重要提示

就本文而言，「新聞稿」指本文件、任何口頭陳述、任何問答會議，以及武田藥品工業株式會社（「武田」）就本新聞稿相關內容進行討論或散發的任何書面或口頭資料。本新聞稿（包括任何口頭簡報和與此有關的任何問答）並非是也不構成、代表或形成任何出價購買、以及收購、註冊、交換、銷售或處置任何證券的任何要約、邀請或徵集，或在任何司法管轄區徵集任何投票或核准之一部分。不得憑藉本新聞稿公開發售任何股票。除非根據美國《1933年證券法》及其修訂進行登記或由此取得豁免，否則不得在美國配售任何證券。本新聞稿（連同任何可能向接收方提供的進一步資訊）僅用於為接收方提供資訊參考用途（並非用於評估任何投資、收購、處置或任何其他交易）。任何不遵守上述限制的行為可能會違反適用證券法。

武田透過投資直接或間接所持有公司均為獨立的實體。在本新聞稿中，有時出於方便的目的，使用「武田」作為武田及其子公司的統稱。同樣，像「我們」（主語和賓語形式）和「我們的」這類詞語也是子公司的統稱或代表公司的員工。這些表述也被用於沒有實際意義、不涉及某個特定的公司或某些公司的場合。

前瞻性陳述

本新聞稿及與之相關的所散發的任何資料可能含有與武田未來業務、未來狀況和運營業績有關的前瞻性陳述、看法或意見，包括武田的預估、預測、目標和計畫。前瞻性陳述常常包含但不限於下列措辭，例如「目標」、「計畫」、「認為」、「希望」、「繼續」、「預計」、「旨在」、「打算」、 「確保」、「將」、「可能」、「應」、「會」、「或許」、「預期」、「估計」、「預測」或類似表述或其否定形式。上述前瞻性陳述是根據對許多重要因素的假設，包括以下因素，這些因素可能導致實際結果與上述前瞻性陳述所表達或暗示的內容產生重大差異：武田全球業務所面臨的經濟形勢，包括日本和美國的總體經濟環境；競爭壓力和發展情況；適用法律法規的變動；產品開發專案的成功或失敗；監管當局的決策或做出決策的時機；利率和匯率波動；有關已售產品或候選產品安全或功效的索賠或疑問；諸如新型冠狀病毒大流行之類的健康危機對武田及其客戶和供應商的影響，包括武田經營所在國的外國政府或其業務的其他方面；已收購公司的合併後整合努力的時機和影響；能否分割對武田營運非核心的資產和任何此類分割的時機，以及武田向美國證券交易委員會提交的Form 20-F最新年報和其他報告中指明的其他因素，具體請查閱武田網站https://www.takeda.com/investors/reports/sec-filings/或www.sec.gov。武田不會更新本新聞稿中的任何前瞻性陳述或公司可能發布的任何其他前瞻性陳述，除非是法律或證券交易規則所要求。歷史業績並不能代表未來業績，而且本新聞稿中的武田業績或陳述並不能指代，也並非是武田未來業績的預估、預測、擔保或推測。

¹ World Health Organization. Latest Global Cancer Data.（世界衛生組織。全球癌症資料最新版。）https://www.who.int/cancer/PRGlobocanFinal.pdf。造訪於2019年5月11日。
² American Cancer Society. What is Non-Small Cell Lung Cancer?（美國癌症學會。何謂非小細胞肺癌？）https://www.cancer.org/cancer/non-small-cell-lung-cancer/about/what-is-non-small-cell-lung-cancer.html。造訪於2019年5月11日。
³ Kris MG, et al. JAMA, 2014;311:1998-2006.
⁴ Gainor JF, Varghese AM, Ou SH, et al. Clin Cancer Res. 2013;19(15):4273-81.
⁵ Koivunen JP, Mermel C, Zejnullahu K, et al. Clin Cancer Res. 2008; 14(13):4275-83.
⁶ Wong DW, Leung EL, So KK, et al. Cancer. 2009; 115(8):1723-33.
⁷ Chia PL, Mitchell P, Dobrovic A, John T. Clin Epidemiol, 2014;6:423-432.

原文版本可在businesswire.com上查閱：https://www.businesswire.com/news/home/20200522005448/en/

免責聲明：本公告之原文版本乃官方授權版本。譯文僅供方便瞭解之用，煩請參照原文，原文版本乃唯一具法律效力之版本。

聯絡方式：

日本媒體
Kazumi Kobayashi
kazumi.kobayashi@takeda.com
+81 (0) 3-3278-2095

日本以外媒體
Lauren Padovan
lauren.padovan@takeda.com
+1 (617) 444-1419